环孢素肾毒性与移植肾排斥反应

环孢素在高剂量能够引起肾毒性和肝毒性。环孢素治疗期间血清肌酐和BUN升高并不罕见。这些升高在肾移植病人并不一定意味着排斥，在剂量调整前，必须对每个病人进行充分评估。

根据环孢素口服溶液的历史经验，25%肾移植病例、38%心脏移植病例、37%肝移植病例曾发生了环孢素肾毒性。一般在肾移植2-3个月后病人出现轻度肾毒性，包括术前较高的BUN和肌酐不再下降的，范围分别为35-45 mg/dL和2.0-2.5 mg/dL。这两个升高的指标通常对下调环孢素剂量有反应。

移植术后早期更明显的肾毒性以BUN和肌酐的迅速上升为标志。因为这些现象与肾排斥反应表现相似，必须仔细加以区分。这种形式的肾毒性通常对下调环孢素剂量有反应。

尽管人们尚未找到可靠的区分肾移植物排斥和药物中毒的特异性诊断标准，却有一些参数彼此显著相关。然而必须注意到，高达20%的病人可能会同时发生肾毒性和排斥。

肾毒性与排斥的比较

病史 ：肾毒性 - 供体>50岁或低血压，肾保存时间延长，吻合时间延长，合并使用了肾毒性药物；排斥 - 抗供体免疫反应，再次移植病人。

临床 ：肾毒性 - 常在术后6周以上（p<0.01），初始无功能期延长（急性肾小管坏死） ；排斥 - 常在术后4周内（p<0.01），发热>37.5°C，体重增加>0.5 kg，移植物肿大、压痛，每日尿量下降>500 mL（或 50%） ；

实验室 ：肾毒性 - CyA血清谷浓度>200 ng/mL，Cr逐渐上升（<0.15 mg/dL/日（p<0.01），Cr坪浓度高于基线水平<25% ，BUN/Cr≥ (greater than or equal to) 20 ；排斥 - CyA血清谷浓度<150 ng/mL，Cr快速上升（>0.3 mg/dL/日，p<0.05），Cr高手基于线水平>25%，BUN/Cr<20 ；

活检 ：肾毒性 - 动脉病（中度肥大（p<0.05）、透明变性、小结状沉着、内膜增厚、内皮空泡形成、进行性结疤化），肾小管萎缩，同形空泡（isometric vacuum）形成，孤立钙化点，极轻度水肿，轻度病灶浸润（p<0.001），弥漫性间质纤维化，常呈状；排斥 - 血管内膜炎（p<0.001，增生p<0.05）、动脉内膜炎p<0.01、坏死、硬化），伴有管型RBC（p<0.01）和WBC（p<0.01），一些不规则空泡的肾小管炎，间质水肿（p<0.001）和出血（p<0.01），弥漫性中度至重度单核细胞浸润（p<0.0001），肾小球炎（单核细胞，p<0.001）；

活性细胞学 ：肾毒性 - 肾小管细胞空泡样变或颗粒样变 ；排斥 - 单核吞噬细胞、巨噬细胞、成淋巴细胞和激活的T细胞的炎性浸润，这些细胞强烈表达HLA-DR抗原 ；

尿液细胞学 ：肾毒性 - 肾小管和内皮细胞中有CyA沉积，肾小管细胞细微的同形空泡形成 ；排斥 - 变性管细胞、血浆细胞和淋巴细胞>尿沉淀物的20% ；

测压法超声波图 ：肾毒性 - 囊内压力<40 mmHgb，移植物横断面无改变 ；排斥 - 囊内压力>40 mmHgb，移植物横断面增加，AP直径≥ (greater than or equal to) 横向直径；

磁共振成像 ：肾毒性 - 正常外观 ；排斥 - 丧失明显的皮髓质联接，parachyma肿胀图像的强度接近腰肌，肾门脂肪流失 ；

放射性核素扫描 ：肾毒性 - 灌注正常或一般性下降，肾小管功能下降程度（131I碘马尿酸钠）>灌注下程度（99mTcDTPA）；排斥 - 动脉血流不调，灌注下降程度>肾小管功能下降程度，对铟111标记的血小板或胶体中的Tc-99m的摄取增加 ；

治疗 ：肾毒性 - 对环孢素减量有反应 ；排斥 - 对增量的类固醇或抗淋巴细胞球蛋白有反应。

环胞素引起的肾病表现的突出特点是肾功能持续恶化和肾脏形态学的改变。5-15%接受环孢素的移植受者即使减少环孢素剂量或停药，其上升的血清肌酐仍无法下降。这些病人的活组织检查将表现出一种下述改变：肾小管空泡形成、肾小管微钙化、管周毛细管充血、动脉病及伴有肾小管萎缩的带状间质纤维化。尽管这些形态学改变无一是完全特异性的，但环孢素相关的结构性肾毒性的诊断需要这些发现作为证据。

考虑环孢素引起的肾病的进展有时，应当注意到几位研究者报道的间质纤维化外观与环孢素较高的积累剂量或居高不下的循环谷浓度之间的相关性。这种相关性在剂量最高的移植后头6个月内尤其明显，此时，肾接受者的器官最为脆弱，易受环孢素毒性的损害。导致这些病人发生间质纤维化的其它因素包括灌注时间延长、暖缺血时间延长、急性毒性的发作以及急性和慢性排斥反应。间质纤维化的可逆性及它与肾功能的关系还未确定。据报道，停用环孢素或减少剂量后，动脉病可逆转。

任何时候发生的肾功能损害均需密切监测，并经常进行剂量调整。

对于严重而持续的排斥反应，当用脉冲式类固醇和单克隆抗体进行挽救治疗都无法逆转其发作时，最好改用其它免疫抑制治疗，而非过度增加本品的剂量。

偶尔有病人会发生血小板减少和微血管病性溶血性贫血综合症，这可能会导致移植物衰竭。血管病可能在没有排斥反应时发生，并伴有移植物内部的avid血小板消耗，这已经铟111标记血小板研究所证实。这一综合征的发病机理和处置都不清楚。虽然在环孢素减量或停药并给予链激酶和肝素，或采取血浆取出法后症状消退，但看来这有赖于用铟111标记血小板扫描的早期发现。

在个别病人偶见显著的高血钾（有时与高血氯代谢性酸中毒相伴）和高尿酸血症。

环孢素与肾毒性药物合用时需小心。

可能加强肾功能障碍的药物 ：抗生素 - 庆大霉素、妥布霉素、万古霉素、甲氧苄啶、磺胺甲唑；抗肿瘤药 - 美法仑 ；抗炎药 - 阿扎丙宗、双氯芬酸、萘普生、舒林酸、秋水仙碱；胃肠道药物 - 西咪替丁、雷尼替丁 ； 抗真菌药 - 两性霉素B、酮康唑 ；免疫抑制剂 - 他克莫司。

此外，同时服用非甾体抗炎药，尤其是在脱水环境下服用，可能会加强肾功能障碍。

原文地址：

http://www.jkdyf.cn/MIANYIXITONG/tuijian/JKDYF0751816350.shtml