影响环孢菌素A血药浓度的因素和干预对策

作者:陈莲珍  王育琴

           单位:首都医科大学宣武医院药剂科

环孢菌素A(CsA)是目前肾脏、肝脏等器官移植术后抗排斥反应的非常有效的免疫抑制剂，临床应用十分广泛，然而其不良反应大，治疗窗较窄，个体差异较大。监测其血药浓度，保证用药安全已日益引起临床重视。CsA的血药浓度与免疫抑制作用的强度有关，也与肝、肾损害程度有关。另外，该药物生物利用度较低，肾移植患者平均为27%（5%～68%），个体对CsA药效的敏感性与耐受性有很大的差异，并且受到生理、病理、食物及合并用药等诸多因素影响。

一、药物对CsA血药浓度的影响

由于CsA主要在肝脏进行代谢，因此，对肝细胞微粒体酶有影响的药物都可能影响其血药浓度。

（1）肝药酶抑制剂

抗真菌药如酮康唑、H₂受体拮抗药如西咪替丁、钙离子拮抗药如地尔硫卓，该类药物能抑制细胞色素P450氧化酶的同工酶,而CsA在肝内代谢，使其血药浓度升高。邹素兰等研究结果表明，合用地尔硫卓后CsA全血谷浓度显著提高，用药前（138.36±37.11）ng/ml，合并用药后(335.08±108.45) ng/ml。李明春等对肾移植患者也观察到CsA单独应用时的血浓度为（164.2±20.9）ng/ml，合并西咪替丁后血浓度升为(294.5±27.4) ng/ml；CsA单独应用时的血浓度为(172.3±12.4) ng/ml，合并酮康唑后血浓度升为(298.3±22.5) ng/ml。大环内酯类抗生素，如红霉素等，该类药物也主要通过肝微体细胞色素P450酶代谢，由于代谢的竞争作用，使CsA与这些药物合用时应减少用药剂量。

(2)肝药酶诱导剂

抗结核药如利福平，抗惊厥、抗癫痫药如卡马西平、苯巴比妥，该类药物为P450酶系的微粒体酶诱导剂，可加快CsA在肝内的代谢，从而使其血药浓度迅速下降。李明春等对肾移植患者还观察到CsA单独应用时的血浓度为（227.9±11.8）ng/ml，CsA增加0.5倍剂量后，合并利福平+异烟肼，其血浓度降为（107.9±12.4）ng/ml。这也说明了CsA的浓度受肝药酶诱导剂的影响。因此，也建议CsA与这些药物合用时应增加用药剂量。

二、肝功能、胆汁排出对CsA血药浓度的影响

CsA主要在肝脏代谢转化为15种代谢物，其剂量的90%经胆汁排泄，尿排出量<6%。因此，肝脏功能的好坏与CsA代谢与排泄以及其代谢产物在体内的蓄积有很大的关系。肝功能异常可导致CsA的代谢及排泄减慢，造成CsA在体内蓄积，从而使CsA的血药浓度显著升高。另外，CsA对肝脏有一定的损害作用，表现为胆红素、谷丙转氨酶增高。国内报道肾移植患者术后与CsA有关的肝功能损害发生率为36.5%，随之肝功能下降又会影响CsA的代谢与排泄，使CsA浓度升高，肝功能损害更加严重，从而易形成恶性循环，此时应减少CsA用量，加用护肝药物。

三、血中红细胞对CsA血药浓度的影响

孙成春等临床发现CsA血药浓度与其血中红细胞数、血红蛋白含量均有显著正相关，分析可能因患者长期慢性肾衰，体内促红细胞生长素水平较低、影响骨髓造血功能。肾移植成功后，体内促红细胞生长素水平在短时间内不能达到正常水平，故患者红细胞数及血红蛋白含量较低，而CsA吸收后，有60%～70%被血红细胞摄取，其中红细胞内占41%～58％，因此血中红细胞数会影响CsA浓度。

四、肾移植术后时间对CsA血药浓度的影响

肾移植术后随着时间不断推移，CsA血药物浓度值在3周后显著地增高，提示术后时间对CsA的药物浓度有一定程度的影响。孙成春等对23例患者进行观察，在术后23天左右CsA浓度为（200.86±80.86）ng/ml，而在术后45天时在CsA剂量基本不变的情况下，CsA浓度升为(471.08±165.34) ng/ml，两者比较有显著性差异。

五、不正确服药方法对CsA血药浓度的影响

不正确服药方法影响对CsA的吸收,从而会引起血中CsA浓度偏低且不规则波动，提示患者在接受CsA治疗时,应遵医嘱或严格按说明服用。若将药物直接滴入口腔，则其血药浓度明显降低。因此，其正确的服药方法为：应按时服药，应整粒吞服，在服药时尽可能与牛奶或果汁饮料同服，若为溶液剂，用牛奶或果汁将其稀释后立即服用。如果忘记服药，应补服，除非此时离下一次服药时间已非常接近（小于4小时）。

六、生理、食物对CsA血药浓度的影响

（1）性别与年龄

监测中发现在使用相同剂量的CsA情况下，CsA在男性、年轻患者血中浓度低于女性、老年患者。有人提出CsA受肝P450酶活力的影响，在男性、年轻患者中P450酶活性强，药物被代谢多，故血中CsA浓度低于女性、老年患者。

（2）食物与饮料

CsA是亲脂分子，口服吸收慢且不完全。当与某些食物同服时，尤其是脂溶性食物（如牛奶）、果汁或其他饮料同服，会使峰浓度、谷浓度、AUC都增高，从而提高其生物利用度，如使新山地明达峰时间提早1小时，平均峰浓度提高59%，AUC也提高。但是，果汁中葡萄柚汁除外，其与CsA同服时，CsA血浓度升高3倍。因此CsA不能与葡萄柚汁合用，或合用时减量并监测其血药浓度。

七、实验室因素对CsA血药浓度值的影响

（1）凝血对CsA血药浓度值的影响

CsA广泛分布于所有的血液组分，全血是监测CsA浓度最理想的样本，因此在监测过程中，当全血样本出现凝血块时可导致CsA血药浓度的明显降低。据孙成春等临床分析，前后两次差异值为105～265.5ng/ml，平均为（155.8±64.68）ng/ml，因此测定CsA全血浓度时，一定要用含抗凝剂的试管。

（2）监测方法对CsA血药浓度值的影响

虽然监测方法不能影响体内的血药浓度，但不同方法测得的血药浓度值不同。目前，尚没有统一标准，现介绍一些常见的参考标准：

多克隆抗体荧光偏振免疫法：术后一个月400～1200 ng/ml，2-3个月400～1000 ng/ml，3个月以上300～800 ng/ml；

单克隆抗体荧光偏振免疫法：术后一个月250～500 ng/ml，2～3个月200～400 ng/ml，3～6个月150～300 ng/ml，6个月以上100～250 ng/ml；

高效液相法（HPLC）：术后早期150～300 ng/ml，数月后维持在100 ng/ml左右。

另外，应用单克隆抗体荧光偏振免疫法测定时，振摇后取样本测定时间也会影响所测得结果，笔者的经验为取全血测定时，振摇后应立即取样而不能略有停放，否则，测得血浓度值比真实值低。

综上所述，影响CsA血药浓度有诸多因素，除用药剂量大小及个体差异外，还与合并用药、肝功能、不正确服药及样本凝血和监测方法等诸多因素相关。在进行CsA药物浓度监测时，应全面考虑各种影响因素并结合患者的实际情况具体分析，作出正确的判断，确保正确地指导临床合理用药，提高治疗水平。

（来源：南方健康网  有改动）

原文地址：http://www.fm120.com/zt/law/laws/2/LWJCP/LWJCP1168.htm